汉景帝立即让周亚夫任太尉接管了军队，又命令窦婴担任大将军，出兵抵抗吴楚联军。周亚夫是个很有智谋的人，认真分析了形势，在知彼知己的基础上，向景帝提出了一个切实可行的战略方针。他说：“楚兵骠轻，难与争锋。愿以梁委之，绝其粮道，乃可制。”这个办法其实就是后发制人，即先置梁国于不顾，疲敌困敌，断敌粮道，而后侍机破敌。主意虽好，但是执行起来有一个困难，因为梁王刘武是景帝的同母兄弟，窦太后十分宠爱这个小儿子，一旦梁国被敌攻陷，不仅周亚夫吃罪不起，景帝也无法向窦太后交代。
但是周亚夫是个很有魄力的人，战略方针确定后，即坚定不移地贯彻执行。他绕开叛军设伏的崤函(今陕西潼关至河南新安一带)之路，出敌意外，出武关(今陕西丹凤东南)、趋洛阳(今河南洛阳东)，有如从天而降；继而会师荥阳，牢牢控制关东最重要的战略基地；然后亲率重兵进据昌邑(今山东巨野南)，切断叛军主力——吴楚联军同齐地各国叛军的联系，并派出轻骑兵袭占淮泗口(今江苏洪泽西)，断敌粮道。这时，吴楚联军向梁都睢阳(今河南商丘南)发起猛攻，睢阳形势危急，梁王扛不住了，接二连三地发出求救信，但周亚夫按兵不动。梁王告到朝廷，景帝迫于太后压力，只得下诏令命周亚夫救梁，周亚夫拒不奉诏。梁王一看只能靠自己了，只好全力固守，最终阻止了叛军的攻击。叛军久攻睢阳不下，转锋向昌邑，企图寻汉军决战，周亚夫坚守不出。吴楚叛军为饥饿所迫，急于求战，采用声东击西的战法，猛攻汉营的东南，准备出其不意攻击汉军西北。周亚夫识破了叛军的计谋，急令严备于西北，叛军果然以精兵进攻西北，因汉军有备未能得手。叛军求战不得，久持无粮，军心发生动摇，刘濞不得不下令撤兵。周亚夫乘势出击，一举破敌，斩首十万，余皆溃降。刘濞仅率数千人逃至丹徒(今江苏镇江东南)，随即被东越人诱杀。接着，汉军一一诛灭各叛乱诸侯王。前后仅用三个月时间，周亚夫就悉数平定七国之乱，使西汉王朝转危为安。平定叛乱不仅维护了国家的统一，而且为后来的强大奠定了基础。